Autor: Dr. Rodrigo Alonso, Jefe Departamento de Nutrición, Clínica Las Condes, Presidente Grupo Chileno de Trabajo en Ateraesclerosis, Board Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia Familiar.

Distintos estudios aleatorizados, doble-ciego que han comparado estatinas con placebo o tratamiento intensivo con estatinas versus tratamiento menos intensivo, así como distintos meta-análisis, han demostrado que las estatinas reducen la morbilidad y mortalidad cardiovascular (CV) en hombres y mujeres tanto en prevención primaria como secundaria. El Cholesterol Treatment Trialists (CTT) meta-análisis demostró que la reducción en la tasa de episodios vasculares mayores está relacionada con la reducción absoluta en colesterol LDL (C-LDL) conseguida con las estatinas.¹ Por cada 40 mg/dL de reducción en C-LDL, el riesgo de episodios CV mayores disminuye un 24% después del primer año de tratamiento con estatinas comparado con placebo, y un 28% con tratamiento intensivo versus menos intensivo (gráfico 1 basado en CTT 2005).

Además, los estudios han demostrado que mientras más bajo es el C-LDL conseguido, el beneficio es aun mayor.² De allí que las distintas guías recomiendan un C-LDL inferior a 70 mg/dL en aquellos pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) o de muy alto riesgo CV, o una reducción en C-LDL superior al 50% como meta secundaria.

Por otra parte, los estudios de aleatorización mendeliana han demostrado que aquellos sujetos con niveles de C-LDL bajos condicionados genéticamente tienen menos riesgo cardiovascular que los que presentan niveles más altos.³ De estos análisis ha surgido la premisa que mientras antes se logre un C-LDL más bajo, mayor es la reducción del riesgo cardiovascular ya que la carga acumulada de colesterol en el tiempo es menor.

A pesar de la evidencia, uno de los grandes retos en la prevención cardiovascular es la adherencia al tratamiento hipolipemiante crónico y la baja consecución de metas en C-LDL. Distintos estudios han señalado que más del 50% de los pacientes con ECV discontinúan el tratamiento con estatinas en los primeros dos años después del evento, y que los pacientes menos adherentes tienen un mayor riesgo de ECV y recurrencia de eventos que los buenos adherentes al tratamiento.⁴ En relación a la consecución de metas, si bien ha aumentado el uso de estatinas en pacientes de alto riesgo en los últimos años, la consecución de metas es baja en los pacientes con alto riesgo CV. En Chile, un estudio realizado en Temuco, demostró que solo el 18,3% de los pacientes con enfermedad coronaria logran un C-LDL inferior a 70 mg/dL a pesar de que el 78% estaba con estatinas al año del episodio.⁵ Otro estudio multicéntrico, mostró datos similares en cuanto al uso de estatinas y consecución de metas en C-LDL del 30% al año del infarto de miocardio.⁶

¿Por qué no se consiguen las metas en C-LDL y cómo se puede mejorar su consecución?

La menor adherencia al tratamiento, así como la gran variabilidad en la respuesta individual a las estatinas, o la presencia de eventos adversos como las molestias musculares u otras que suelen depender de la dosis de la estatina, pueden explicar en parte la no consecución de metas. 

En estos casos, se recomienda la adición de ezetimiba o su coadministración con estatinas. La eficacia y seguridad de la combinación de ezetimibe/atorvastatina se ha determinado en una serie de estudios que incluyeron pacientes con distinto riesgo CV que no conseguían meta en C-LDL a pesar del tratamiento con atorvastatina en monoterapia (Tabla 1). La coadministración permite conseguir reducciones de C-LDL un 15-22% superior a la conseguida al doblar la dosis de atorvastatina. Además, la reducción en C-LDL conseguida con la combinación de atorvastatina 10 y ezetimibe es similar a la obtenida con atorvastatina 80.

En todos los estudios, la mayor reducción en C-LDL conseguida con la combinación ha permitido que una mayor proporción de pacientes logren la meta en C-LDL .^7-12 El beneficio cardiovascular de la combinación de estatina/ezetimiba se ha demostrado en dos estudios clínicos. El estudio IMPROVE-IT realizado en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), demostró que la combinación de simvastatina 40 y ezetimiba reduce significativamente en 6,4% el riesgo de eventos cardiovasculares mayores comparado con simvastatina 40 (p=0.016), confirmando el beneficio CV de ezetimiba.¹³ Además, un sub-análisis de este estudio demostró que aquellos pacientes que alcanzaban niveles de C-LDL inferiores a 50 mg/dL tenían una reducción del 21% en el riesgo CV comparado con aquellos pacientes con un C-LDL superior a 70 mg/dL,¹⁴ sin existir diferencias en la tolerancia y en los parámetros de seguridad de acuerdo al C-LDL alcanzado.

El estudio PRECISE-IVUS es un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado realizado en 202 pacientes japoneses con SCA a quienes se les realizó una intervención coronaria percutánea. Los pacientes fueron aleatorizados a atorvastatina o ezetimibe/atorvastatina con el fin de demostrar el efecto de la terapia dual sobre la regresión de la placa de ateroma coronario. Después de un período de 9-12 meses de tratamiento, el nivel de C-LDL logrado con la combinación fue significativamente menor que con la monoterapia (63 vs 73 mg/dL, respectivamente). un mayor porcentaje de pacientes con la combinación logró una meta en C-LDL < 70 mg/dL (72% vs 47%, respectivamente), y lo más importante, en un mayor porcentaje de pacientes con la combinación logró evidenciarse regresión de la placa (78% vs. 54%, respectivamente). El C-LDL alcanzado fue el predictor individual más importante de la reducción del volumen de ateroma. Ambos tratamientos fueron bien tolerados y el perfil de seguridad fue similar para ambas ramas de tratamiento.¹⁵

Conclusión 

La consecución de metas en C-LDL es un reto importante en la disminución del riesgo y prevención de la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica. Menos del 30% de los pacientes con enfermedad cardiovascular o de alto riesgo CV consiguen un C-LDL < 70 mg/dL. La combinación de una estatina potente como atorvastatina y ezetimiba permite mayores reducciones de C-LDL y mayor consecución de metas con un buen perfil de seguridad. Los estudios han demostrado que cuánto más bajo y antes se consiga un colesterol LDL en meta, mejor es el beneficio cardiovascular.

Referencias:

1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010:376: 1670-81
2. Soran H et al. Evidence for more intensive colesterol lowering. Curr Opin Lipidol 2017:28:291-9
3. Ference BA et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017:38:2459-72 
4. Vonbank A et al. Comprehensive efforts to increase adherence to statin therapy. Eur Heart J 2017:38:2473-7.
5. Neira V et al. Logro de metas de prevención secundaria, prescripción farmacológica y eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad coronaria. Rev Med Chile 2013:141:870-8
6. Nazzal C et al. Prevención secundaria post infarto agudo de miocardio en hospitales públicos: implementación y resultados de las garantías GES. Rev Med Chile 2013:141:977-86.
7. Ballantyne C et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003:107:2409-15.
8. Bays HE et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to atorvastatin versus atorvastatin uptitration or switching to rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol, 2013:112:1885-95
9. Conard SE et al. Efficacy and safety of ezetimibe added on to atorvastatin (20 mg) versus uptitration of atorvastatin (to 40 mg) in hypercholesterolemic patients at moderately high risk for coronary heart disease. Am J Cardiol, 2008; 102:1489-94. 
10. Leiter LA et al. Efficacy and safety of ezetimibe added on to atorvastatin (40 mg) compared with uptitration of atorvastatin (to 80 mg) in hypercholesterolemic patients at high risk of coronary heart disease. Am J Cardiol 2008:102:1495-1501.
11. Stein E et al Achieving lipoprotein goals in patients at high risk with severe hypercholesterolemia: efficacy and safety of ezetimibe co-administered with atorvastatin. Am Heart J 2004; 148: 447-55.
12. Luo P et al. Effects of atorvastatin in combination with ezetimibe on carotid atherosclerosis in elderly patients with hypercholesterolemia. Genet Mol Res 2014: 13: 2377-84.
13. Cannon C et al. Ezetimibe added to Stalin therapy alter acule coronary síndromes. N Engl J Med 2015:372: 2387-97.
14. Giugliano Ret al. Long-term Safety and Efficacy of Achieving Very Low Levels of Low-Density Lipoprotein Cholesterol : A Prespecified Analysis of the IMPROVE·ITTrial. JAMA 2017;2: 547-55
15. Tsujita et al. lmpact of Dual Lipid·Lowering Strategy With Ezetimibe and Atorvastatin on Coronary Plaque Regression in Patients With Percutaneous Coronary lntervention: The Multicenter Randomized Controlled. PRECISE·IVUS Trial. J Am Coll Cardiol. 2015;66:495-507 
16. Cholesterol Treatment Trialists'(CTT) Collaboration. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.

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