Autor: Dra. Ada Cuevas, Nutrióloga, Co-Director Centro Avanzado Medicina Metabólica y Nutrición CAMMYN

La aterosclerosis es una enfermedad crónica de la pared arterial de etiología multifactorial siendo uno de los principales factores de riesgo, la elevación del colesterol LDL (c-LDL; colesterol transportado en las lipoproteínas de baja densidad). La acumulación de c-LDL en la pared arterial provoca un proceso inflamatorio que conduce al desarrollo de la placa de ateroma.

Por otra parte, se ha evidenciado que la reducción del c-LDL estabiliza y enlentece el crecimiento de la placa y se asocia a una reducción significativa de los eventos cardiovasculares (ECV), tanto en prevención primaria como secundaria. De ahí entonces, la gran importancia de que los pacientes reciban un adecuado tratamiento hipolipemiante de acuerdo a su riesgo cardiovascular. En nuestro país, la Orientación Técnica del Manejo de Dislipidemias del Minsal (2018), recomienda como objetivo principal reducir los niveles de c-LDL según el riesgo cardiovascular de cada persona, estableciendo como metas terapéuticas, niveles bajo 70 mg/dl en pacientes de alto riesgo, menores a 100 mg/dl en los de riesgo moderado y bajo 130 mg/dl en los de riesgo bajo.

Las estatinas son fármacos ampliamente utilizados en el manejo de las dislipidemias, y una gran cantidad de estudios clínicos aleatorizados y meta-análisis han demostrado su beneficio para disminuir los eventos cardiovasculares, y su capacidad para estabilizar e incluso producir regresión de la placa aterosclerótica. Un gran meta-análisis que incluyó casi 90.000 pacientes tratados con estatinas demostró que el riesgo de eventos coronarios graves, accidente cerebrovascular y revascularización coronaria se redujo en un 21 % al reducir en 40 mg/dL los niveles plasmáticos de c-LDL. Además, el beneficio se observó en pacientes con y sin ECV e independiente del sexo, edad, o presencia de otros factores de riesgo y de los niveles basales de c-LDL. Por otra parte, se ha establecido que mientras mayor y más temprana sea la reducción de los niveles de c-LDL, mayor será el beneficio en reducción de eventos. No obstante, si bien las estatinas constituyen el tratamiento de primera línea para reducir el c-LDL, existe hasta un 60% de los pacientes que no logran los objetivos de tratamiento, especialmente en aquellos con hipercolesterolemia familiar, intolerancia a las estatinas o pacientes de alto riesgo cardiovascular que requieren reducciones intensivas del c-LDL. Estos pacientes necesitan otras alternativas terapéuticas, que pueden ser indicadas como monoterapia o asociadas a estatinas. Es el caso de ezetimiba que, asociado a estatinas, produce una significativa y mayor reducción del colesterol en comparación a estatina indicada en monoterapia.  El estudio IMPROVE-IT incluyó 18.000 pacientes y comparó la reducción del riesgo cardiovascular con simvastatina y ezetimiba en comparación a simvastatina en monoterapia.  Los resultados evidenciaron que el tratamiento combinado produce una reducción significativamente superior de eventos en comparación a la monoterapia con simvastatina. 

Estudios de imágenes de placa, por ultrasonido intravascular, como es el caso del estudio PRECISE-IVUS, cuyo objetivo fue evaluar los efectos de ezetimiba más atorvastatina versus atorvastatina monoterapia sobre el perfil lipídico y la aterosclerosis coronaria en 246 pacientes después de ser sometidos a angiografía coronaria.  Los principales hallazgos incluyeron: 1) La estrategia de tratamiento de reducción de lípidos que combinó atorvastatina y ezetimiba, proporcionó un resultado más significativo sobre el c- LDL en comparación con la monoterapia con atorvastatina durante los 9 a 12 meses de seguimiento;

Figura 1. Adaptado de Tsujita, K. et al. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(5):495–507.

2) El análisis de IVUS volumétrico demostró, no solo la no inferioridad de la terapia combinada en términos del cambio en el volumen de la placa, sino también, superioridad con respecto a la regresión de la placa coronaria con remodelado vascular negativo en el segmento objetivo y 3) el significativo y favorable efecto de la estrategia de terapia combinada de atorvastatina y ezetimiba sobre desarrollo de la ateroesclerosis coronaria, especialmente la cohorte de pacientes con SCA (Síndrome Coronario Agudo).

Figura 2. Adaptado de Tsujita, K. et al. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(5):495–507.

Otro nuevo tipo de fármacos hipolipemiantes, de alta potencia son los anticuerpos monoclonales contra el PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9), una proteína que incrementa la degradación de los receptores hepáticos de las LDL. Estos fármacos reducen drásticamente el c-LDL sanguíneo. Estudios de intervención con anti PCSK9 en pacientes ya tratados con altas dosis de estatinas han evidenciado su gran eficacia hipolipemiante así como también su efectividad en estabilizar e incluso lograr regresión de la placa de ateroma. El estudio GLAGOV comparó el efecto de evolocumab, un inhibidor de PCSK9 en comparación a placebo sobre la progresión de aterosclerosis coronaria en pacientes previamente tratados con estatinas. La reducción significativa del c-LDL con evolocumab (36,6 versus 93 mg/dL) se asoció a una significativa regresión de la aterosclerosis coronaria. El estudio demostró una reducción promedio de cerca de 1% en el volumen de placa de ateroma después de 18 meses de tratamiento con evolocumab añadido al tratamiento con estatina, y casi dos tercios de los pacientes mostraron involución de la placa. Incluso los pacientes con concentraciones iniciales más bajas y en tratamiento, mostraron un beneficio aún mayor en la involución de la placa.

Figura 3. Progresión/Regresión de la Placa. Estudio PRECISE-IVUS³

Ambos estudios, PRECISE-IVUS y GLAGOV han demostrado que agregar ezetimiba o evolocumab respectivamente al tratamiento con estatinas, tienen un efecto beneficioso en la placa de ateroma. En ambos estudios un mayor porcentaje de pacientes logró una significativa mayor regresión de placa con la terapia combinada versus la monoterapia con estatinas.

Referencias:

1. The Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators; Lancet 2010; 376, 1670-86.
2. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387–97.
3. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, Shimomura H, Yamashita T, Yamanaga K, et al. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J Am Coll Cardiol 2015; 66:495–507.
4. Masana L, Pedro-Botet J, Civeira F. IMPROVE-IT clinical implications. Should the “high-intensity cholesterol lowering therapy” strategy replace the “high-intensity statin therapy”? Atherosclerosis 2015; 240:161-162
5. Nicholls SJ, Puri R. Implications of Glaglov study. Curr Opin Lipidol 2017; 28(6):465-69.
6. Kharlamov AN et al. Interv. Cardiol. (2015) 7(5), 00–00

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