Autor: Dr. Attilio Rigotti, Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, Escuela de Medicina UC.

Las complicaciones isquémicas de la enfermedad cardiovascular de origen ateroesclerótico constituyen la primera causa de muerte en Chile y en el mundo. La ateroesclerosis tiene una etiopatogenia multifactorial donde las dislipidemias representan el principal factor de riesgo y, en particular, la evaluación de los niveles de colesterol LDL y su definición como objetivo terapéutico primario han sido claves en la prevención y el tratamiento de estas enfermedades.

El manejo de la hipercolesterolemia con el uso de estatinas como monoterapia o asociadas a otros hipolipemiantes como la ezetimiba han demostrado un claro beneficio clínico de reducción de eventos cardiovasculares en prevención primaria y secundaria. Sin embargo, muchos pacientes -especialmente aquellos de alto riesgo cardiovascular- no logran las metas recomendadas de colesterol LDL o presentan intolerancia al uso de estatinas en altas dosis y -como consecuencia- siguen expresando una tasa residual significativa de eventos isquémicos coronarios o cerebrovasculares.

En este contexto clínico, el descubrimiento de la proteasa PCSK9, que controla los niveles del receptor LDL en la superficie celular, identificó un blanco para el desarrollo de nuevos medicamentos hipolipemiantes. Dado que la generación de fármacos inhibidores de PCSK9 basados en moléculas pequeñas para uso oral no resultó, la investigación llevó al desarrollo de anticuerpos monoclonales contra PCSK9 (evolocumab y alirocumab) que llegaron exitosamente al mercado apenas 15 años después del descubrimiento de esta proteasa en el año 2003.

Los estudios clínicos han demostrado que la inhibición de PCSK9 por esta terapia biológica determina una reducción de aproximadamente 50% en los niveles de colesterol LDL alcanzando cifras absolutas incluso <50 mg/dl, efecto que se evidencia como monoterapia o en asociación con otros tratamientos hipolipemiantes. Además, este efecto hipolipemiante ha demostrado una reducción significativa en el daño vascular con regresión de las placas ateromatosas como se demostró en el estudio GLAGOV que usó evolocumab en pacientes con enfermedad coronaria sintomática. (Fig. 1)

Fig. 1. Análisis Post Hoc que examina la relación entre el nivel de C-LDL alcanzado y el cambio en porcentaje del volumen del ateroma.¹

Adicionalmente, se ha establecido el beneficio clínico de esta nueva clase de hipolipemiantes más allá de la reducción de los niveles de LDL y de la regresión de las lesiones ateroescleróticas. Así, el estudio FOURIER de prevención secundaria estableció que el uso de evolocumab redujo en 59% los niveles basales de colesterol LDL (mediana igual a 30 mg/dl) (Fig. 2) -con respecto al grupo control que recibió terapia estatínica en dosis moderada a alta – lo que se asoció a una disminución de 15% en el riesgo de nuevos eventos cardiovasculares isquémicos, definidos como hospitalización por síndrome anginoso, revascularización miocárdica, infarto miocárdico, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular. (Fig. 3)

Aunque se ha especulado que la inhibición terapéutica de PCSK9 podría tener efectos colaterales per se o como consecuencia de los bajos niveles de colesterol que se alcanzan durante el tratamiento, el estudio de individuos con deficiencia genética de PCSK9 y los ensayos clínicos con inhibidores de PCSK9 no han revelado consecuencias adversas clínicamente significativas.

Fig. 2. Niveles de Colesterol Lipoproteína de Baja-Densidad (LDL) a través del tiempo.²

Fig. 3. Incidencia Acumulada de Eventos Cardiovasculares.²

Por lo tanto, esta nueva terapia representa un nuevo avance farmacológico que demuestra el beneficio de la reducción de los niveles de colesterol LDL más allá de las metas terapéuticas actuales lo que permitirá un mejor control de riesgo cardiovascular residual de origen ateroesclerótico.

Referencias:

1. Nicholls S. et al, Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(22):2373-2384.
2. Sabatine M. et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 376;18, 2017.

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